Jakarta, CNBC Indonesia – Para ilmuwan menemukan hasil awal yang menjanjikan dari terapi penyuntingan gen untuk menurunkan kadar kolesterol jahat atau LDL. Dalam uji coba awal, satu kali pemberian terapi berbasis CRISPR-Cas9 mampu menurunkan kadar LDL hampir 50% dan trigliserida sekitar 50% selama lebih dari satu tahun.
Hasil tersebut berasal dari empat pasien yang mendapatkan dosis tertinggi dalam studi percontohan. Temuan terbaru itu dipublikasikan dalam The New England Journal of Medicine (NEJM).
Meski demikian, penelitian tersebut masih berada pada tahap sangat awal. Studi awal hanya melibatkan 15 pasien dengan kadar kolesterol yang sangat tinggi dan tidak merespons pengobatan. Penelitian itu terutama dirancang untuk menguji keamanan lima tingkat dosis terapi penyuntingan gen.
Terapi diberikan melalui infus dan menggunakan teknologi CRISPR-Cas9, yang kerap disebut sebagai “gunting biologis”. Teknologi tersebut bekerja dengan memotong lokasi gen tertentu untuk mengubah atau menonaktifkan fungsi gen yang menjadi target.
“Kalau Anda bertanya kepada saya 15 tahun lalu apakah kita bisa melakukan sesuatu seperti ini, saya mungkin akan mengira Anda gila,” kata Dr. Steven Nissen, kepala bidang akademik di Sydell and Arnold Miller Family Heart, Vascular & Thoracic Institute, Cleveland Clinic, Ohio dilansir dari CNN.
Data terbaru yang dirilis dalam NEJM pada Jumat juga mencoba menjawab pertanyaan penting mengenai terapi tersebut, yakni apakah efeknya benar-benar bertahan dalam jangka panjang.
“Apakah sesuatu seperti ini benar-benar merupakan terapi sekali dan selesai? Itu selalu menjadi pertanyaannya,” kata Dr. Luke Laffin, ahli jantung preventif di Cleveland Clinic sekaligus penulis utama penelitian.
Menurut Laffin, penurunan kadar LDL dan trigliserida yang terlihat 60 hari setelah pemberian terapi ternyata bertahan hingga lebih dari satu tahun.
“Data baru ini pada dasarnya menunjukkan bahwa penurunan kolesterol LDL dan trigliserida yang kami lihat 60 hari setelah pengobatan telah bertahan selama lebih dari satu tahun. Pada orang yang mendapatkan dosis tertinggi, penurunan tersebut tampaknya bertahan lama dan aman,” ujarnya.
LDL atau low-density lipoprotein dikenal sebagai kolesterol “jahat”. Zat ini berperan besar dalam penyakit jantung, yang menjadi salah satu penyebab utama kematian orang dewasa di Amerika Serikat maupun dunia. Sementara itu, trigliserida merupakan jenis lemak lain dalam darah yang juga berkaitan dengan peningkatan risiko penyakit kardiovaskular.
Jika hasil serupa dapat dibuktikan melalui uji klinis yang lebih besar, terapi tersebut berpotensi menjadi terobosan, terutama bagi orang-orang muda yang mengalami gangguan kolesterol berat.
“Kalau Anda berusia 20 tahun dan memiliki kolesterol yang sangat tinggi, mungkin jauh lebih masuk akal mendapatkan satu kali pengobatan yang tidak mengharuskan Anda minum pil setiap hari atau menerima suntikan setiap dua minggu selama 60 tahun ke depan,” kata Dr. Ann Marie Navar, ahli jantung preventif dan profesor madya kardiologi di UT Southwestern Medical Center, Dallas. Navar tidak terlibat dalam penelitian tersebut.
Menurut Navar, potensi terapi ini sangat besar. Ia juga menilai hasil tersebut menarik karena banyak pasien dari berbagai kelompok usia lupa mengonsumsi obat kolesterol setiap hari.
“Terlepas dari banyaknya terapi yang tersedia, sebagian besar orang tidak memiliki kadar LDL yang terkontrol,” ujarnya.
Para peneliti memperkirakan hanya sekitar separuh pasien yang mengonsumsi obat kolesterol lebih dari 80% dari waktu yang seharusnya. Sementara itu, sekitar 33% hingga 50% pasien berhenti mengonsumsi obat statin dalam waktu satu tahun setelah mulai menggunakannya.
Gagasan untuk mengembangkan terapi penyuntingan gen ini berasal dari mutasi alami pada gen ANGPTL3 atau angiopoietin-like protein 3, yang berperan dalam mengatur kadar LDL dan trigliserida.
Pada orang yang memiliki mutasi tersebut, satu atau kedua salinan gen ANGPTL3 dalam tubuh berada dalam kondisi tidak aktif. Hasilnya cukup mencolok, yakni kadar LDL dan trigliserida yang sangat rendah sepanjang hidup tanpa dampak negatif yang terlihat. Mutasi tersebut juga diketahui secara signifikan menurunkan, bahkan dalam beberapa kasus menghilangkan, risiko penyakit jantung.
Para ahli memperkirakan mutasi ini dimiliki sekitar satu dari 250 orang di Amerika Serikat.
“Ini adalah mutasi yang terjadi secara alami dan memberikan perlindungan terhadap penyakit kardiovaskular,” kata Nissen.
“Dan sekarang CRISPR sudah tersedia, kita memiliki kemampuan untuk mengubah gen orang lain sehingga mereka juga bisa mendapatkan perlindungan ini,” lanjutnya.
Pada orang yang memiliki mutasi alami tersebut, gen ANGPTL3 yang tidak aktif terdapat di setiap sel tubuh. Berbeda dengan kondisi tersebut, terapi CRISPR-Cas9 yang sedang dikembangkan hanya menargetkan hati.
Hati dipilih karena organ ini bertanggung jawab dalam memproduksi trigliserida dan kolesterol, sekaligus membantu mengeluarkan kelebihan zat tersebut dari aliran darah.
Menurut Nissen, fokus terapi pada hati memberikan tingkat keyakinan tertentu dari sisi keamanan jangka panjang. Pasalnya, pendekatan tersebut dinilai mengurangi kemungkinan gen di bagian tubuh lain ikut mengalami penyuntingan.
Dalam studi tersebut, pasien mendapatkan beberapa tingkat dosis, mulai dari 0,1 miligram per kilogram berat badan, kemudian 0,3, 0,6, 0,7 hingga dosis tertinggi 0,8 miligram per kilogram.
Hasil terbaik terlihat pada pasien yang memperoleh dosis 0,8 miligram per kilogram. Dua bulan setelah infus, kelompok ini mengalami penurunan trigliserida rata-rata 55%, sedangkan kadar LDL turun hampir 50%.
Setelah satu tahun, kadar trigliserida rata-rata pada peserta kelompok tersebut masih sekitar 48% lebih rendah. Sementara kadar kolesterol tercatat turun hampir 53%.
Meski demikian, obat-obatan yang sudah tersedia saat ini sebenarnya juga mampu menurunkan LDL hingga berada pada kisaran yang sama dengan hasil penelitian tersebut.
“Bahkan, beberapa obat sedikit lebih kuat,” kata Dr. Pradeep Natarajan, direktur kardiologi preventif di Massachusetts General Hospital sekaligus profesor madya kedokteran di Harvard Medical School, Boston. Natarajan tidak terlibat dalam penelitian.
Kadar LDL yang umum berada di sekitar 100. Namun, bagi orang yang sudah mengalami penyakit jantung atau terlahir dengan masalah kolesterol yang sulit dikendalikan, ahli jantung dapat menargetkan kadar LDL sekitar 40 atau 50. Menurut Natarajan, mencapai kadar serendah itu melalui pola makan dan perubahan gaya hidup saja sangat sulit.
Dari sisi efek samping, hasil awal penelitian menunjukkan terapi tersebut relatif minim masalah. Efek samping yang muncul terutama berupa iritasi di lokasi infus.
Satu pasien mengalami herniasi diskus tulang belakang, sedangkan pasien lainnya mengalami peningkatan enzim yang dapat menjadi tanda kerusakan hati. Namun, kadar enzim tersebut kembali normal dalam waktu dua minggu.
Satu pasien meninggal dunia enam bulan setelah mendapatkan infus. Namun, Nissen mengatakan pasien tersebut telah mengalami penyakit kardiovaskular yang luas dan parah serta hanya mendapatkan dosis paling rendah, yakni 0,1 miligram per kilogram, yang menurutnya tidak memberikan efek terhadap kadar kolesterol.
“Kami tidak berpikir kematiannya memiliki implikasi apa pun terhadap penelitian ini,” kata Nissen.
Selain itu, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat atau FDA merekomendasikan agar para peserta penelitian tetap dipantau selama 15 tahun setelah seluruh rangkaian uji klinis selesai. Pemantauan tersebut ditujukan untuk melihat kemungkinan munculnya efek samping jangka panjang.
Satu hal lain yang menjadi perhatian adalah kadar HDL atau kolesterol “baik”. Studi menemukan penurunan HDL sekitar 20% baik dua bulan maupun satu tahun setelah terapi diberikan.
Penelitian lanjutan kini telah dimulai di Amerika Serikat dan Australia. Uji klinis tersebut akan melibatkan hingga 40 orang yang mendapatkan dosis tertinggi, dengan tujuan memperjelas seberapa lama efek terapi dapat bertahan.
Setelah itu, penelitian masih harus melewati uji klinis fase 2 dan fase 3 sebelum terapi dapat diajukan untuk memperoleh persetujuan FDA. Proses tersebut dapat memakan waktu bertahun-tahun sebelum terapi tersedia secara lebih luas.
Meski masih berada dalam tahap penelitian, antusiasme masyarakat terhadap terapi penyuntingan gen tersebut mulai terlihat. Laffin mengatakan banyak orang bahkan menghubungi American Heart Association dan Cleveland Clinic untuk menanyakan kemungkinan mengikuti uji klinis.
“Orang-orang menelepon American Heart Association, menelepon kami di Cleveland Clinic, ada banyak sekali antusiasme. Kami tidak tahu apakah pasien akan bersedia menjalani terapi genetik, tetapi jelas mereka bersedia,” kata Laffin.
(luc/luc)
Leave a comment